A pandemia de COVID-19, causada pelo SARS-CoV-2, trouxe desafios globais
e revelou lacunas significativas na compreensão dos mecanismos moleculares
responsáveis pela gravidade da doença. Desde os primeiros casos, ficou evidente que
a resposta inflamatória exacerbada, associada à liberação descontrolada de citocinas,
desempenha papel determinante na evolução clínica, especialmente em pacientes
que desenvolvem formas graves. Nesse contexto, o inflamassoma emerge como um
regulador central da imunidade inata, ativando vias pró-inflamatórias críticas para a
defesa contra patógenos, mas também implicado na patogênese de estados
inflamatórios exacerbados.
Motivada por essas observações, a presente pesquisa buscou investigar a
associação entre variantes genéticas da via do inflamassoma e a gravidade da
COVID-19. O estudo concentrou-se na análise de 30 genes e 1.814 variantes
relacionadas às vias canônicas e não canônicas de ativação do inflamassoma, assim
como naquelas envolvidas na regulação negativa dessa resposta imune. A
investigação foi conduzida com uma coorte representativa de pacientes brasileiros,
recrutados de diferentes regiões do estado do Paraná, proporcionando uma
abordagem genômica adaptada à diversidade étnica da população estudada.
A coleta de material biológico e a extração de DNA foram seguidas por
genotipagem em plataformas de alta densidade, permitindo análises detalhadas de
associação genética. Modelos estatísticos aditivos, dominantes e recessivos foram
aplicados, ajustados para variáveis de confusão como idade, sexo e comorbidades.
Além disso, análises de haplótipos e desequilíbrio de ligação (LD) foram conduzidas
para identificar blocos variantes que pudessem exercer influência significativa sobre
os desfechos clínicos observados.
Os resultados revelaram associações robustas entre variantes de nove
genes—IFI16, PYHIN1, NLRP6, P2RX7, CASP4, CASP5, CARD8 e POP1—e a
gravidade da COVID-19. Foram identificadas 14 variantes associadas ao
agravamento da doença, enquanto quatro variantes demonstraram efeito protetor
contra quadros graves. Destacam-se dois blocos de desequilíbrio de ligação: um
localizado no gene P2RX7, composto por variantes relacionadas à piora clínica, e
outro no gene NLRP1, contendo variantes associadas à proteção contra a progressão
para formas severas.

As análises funcionais aprofundaram a compreensão dos impactos dessas
variantes, revelando que polimorfismos específicos modulam a expressão gênica e
influenciam processos inflamatórios, apoptóticos e de piroptose. A avaliação dos loci
regulatórios (eQTL) corroborou esses achados, evidenciando mecanismos
moleculares pelos quais essas variantes podem alterar a atividade inflamatória. Além
disso, os dados de ancestralidade genética demonstraram que a heterogeneidade
populacional influência a frequência alélica e, consequentemente, os riscos
associados à doença, fornecendo perspectivas adicionais para o estudo de
populações geneticamente diversas.
Desta forma, este estudo reafirma a relevância do inflamassoma como um eixo
central na resposta inflamatória e destaca seu impacto na gravidade da COVID-19.
As variantes identificadas oferecem novos horizontes para o desenvolvimento de
abordagens terapêuticas personalizadas, direcionadas à modulação dessa via
inflamatória. os achados desta pesquisa fortalecem o entendimento dos
determinantes genéticos na COVID-19, possibilitando o uso de biomarcadores
preditivos e de estratégias terapêuticas adaptadas ao perfil genético individual. Esta
abordagem não apenas aprimora a prática clínica, como também oferece ferramentas
para a formulação de políticas de saúde pública mais eficazes em cenários
epidemiológicos futuros. Ver menos

The COVID-19 pandemic, caused by SARS-CoV-2, has posed global
challenges and revealed significant gaps in understanding the molecular mechanisms
responsible for disease severity. From the earliest cases, it became evident that an
exacerbated inflammatory response, associated with uncontrolled cytokine release,
plays a decisive role in clinical outcomes, particularly in patients who develop severe
forms of the disease. In this context, the inflammasome emerges as a central regulator
of innate immunity, activating pro-inflammatory pathways critical for pathogen defense
but also implicated in the pathogenesis of exacerbated inflammatory states.
Motivated by these observations, this study aimed to investigate the association
between genetic variants in the inflammasome pathway and COVID-19 severity. The
research focused on the analysis of 30 genes and 1,814 variants related to canonical
and non-canonical inflammasome activation pathways, as well as those involved in the
negative regulation of this immune response. The investigation was conducted with a
representative cohort of Brazilian patients, recruited from different regions of Paraná
state, offering a genomic approach adapted to the ethnic diversity of the studied
population.
Biological material collection and DNA extraction were followed by genotyping
on high-density platforms, enabling detailed genetic association analyses. Additive,
dominant, and recessive statistical models were applied, adjusted for confounding
variables such as age, sex, and comorbidities. Additionally, haplotype and linkage
disequilibrium (LD) analyses were conducted to identify variant blocks that might
significantly influence observed clinical outcomes.
The results revealed robust associations between variants in nine genes—

IFI16, PYHIN1, NLRP6, P2RX7, CASP4, CASP5, CARD8, and POP1—and COVID-
19 severity. Fourteen variants were associated with disease worsening, while four

variants demonstrated a protective effect against severe forms. Notably, two linkage
disequilibrium blocks were identified: one located in the P2RX7 gene, composed of
variants linked to clinical deterioration, and another in the NLRP1 gene, containing
variants associated with protection against progression to severe cases.
Functional analyses provided deeper insights into the impacts of these variants,
revealing that specific polymorphisms modulate gene expression and influence

inflammatory, apoptotic, and pyroptotic processes. The evaluation of regulatory loci
(eQTL) supported these findings, highlighting molecular mechanisms through which
these variants may alter inflammatory activity. Moreover, genetic ancestry data
demonstrated that population heterogeneity influences allele frequency and,
consequently, disease-related risks, offering additional perspectives for studying
genetically diverse populations.
Thus, this study reaffirms the relevance of the inflammasome as a central axis
in the inflammatory response and highlights its impact on COVID-19 severity. The
identified variants open new avenues for developing personalized therapeutic
approaches targeting this inflammatory pathway. The findings of this research
strengthen the understanding of genetic determinants in COVID-19, enabling the use
of predictive biomarkers and therapeutic strategies tailored to individual genetic
profiles. This approach not only enhances clinical practice but also provides tools for
designing more effective public health policies in future epidemiological scenarios. Ver menos